Устойчивость ВИЧ к лекарственным препаратам

25 ноября 2025 г.

Основные факты

  • Формирование приобретенной устойчивости к долутегравиру (DTG) – основному рекомендованному ВОЗ препарату для антиретровирусной терапии первой и второй линии – может происходить активнее, чем ожидалось, особенно у пациентов, ранее получавших интенсивное лечение.
  • Несмотря на возникновение устойчивости, DTG является высокоэффективным препаратом при терапии ВИЧ, благодаря которому более 90% пациентов при соблюдении схемы лечения достигают стойкого подавления вирусной нагрузки.
  • На фоне устойчивости к DTG еще более насущной задачей становится проведение стандартизированных исследований для определения распространенности и характера мутаций, вызывающих резистентность к DTG, и связанных с этим клинических факторов.
  • Расширение АРТ на основе DTG должно сопровождаться непрерывными мероприятиями по профилактике и мониторингу лекарственной устойчивости ВИЧ среди младенцев, у которых выявляется ВИЧ-инфекция.
  • Среди лиц, заражающихся ВИЧ в период прохождения ДКП по пероральной схеме с тенофовиром, устойчивость к теновофиру распространена мало. Ее распространенность, однако, повышается более чем десятикратно в случае, если ДКП начинают на фоне недиагностированной ВИЧ-инфекции в острый период.
  • Чтобы остановить развитие устойчивости ВИЧ к лекарственным средствам, необходимо: обеспечить доступность оптимальных антиретровирусных препаратов; добиваться удержания пациентов в системе оказания помощи и формировать у них приверженность лечению; повышать доступность анализов на вирусную нагрузку и более широко их применять; оперативно корректировать схемы лечения при подтверждении неэффективности схемы.

Общая информация

За последнее десятилетие антиретровирусная терапия (АРТ) получила беспрецедентно широкое распространение в мире и позволила спасти жизнь десяткам миллионов лиц, живущих с ВИЧ. По состоянию на конец декабря 2024 г. АРТ получали 31,6 миллиона человек по сравнению с 7,7 миллиона в 2010 г. (1). Рекомендованные ВОЗ на сегодняшний день схемы лечения первой линии включают долутегравир и являются крайне эффективными: в ходе программ по борьбе с ВИЧ в странах с низким и средним уровнем дохода были получены данные о том, что у 95% взрослых пациентов, соблюдающих режим терапии, в течение 6–24 месяцев достигается подавление вирусной нагрузки (2).

Вместе с тем расширение терапии ВИЧ сопровождается формированием устойчивости ВИЧ-инфекции к лекарственным препаратам. Устойчивость ВИЧ к лекарственным препаратам вызвана изменениями в генетической структуре вируса, которые влияют на способность препаратов блокировать его репликацию.

Масштаб проблемы

Риск частичной или полной утраты активности в результате появления лекарственно устойчивой разновидности вируса затрагивает все антиретровирусные препараты, даже относящиеся к более новым классам. Эпиднадзор за лекарственной устойчивостью ВИЧ позволяет странам получать данные, на основании которых можно добиваться оптимальных исходов лечения на уровне отдельных пациентов и соответствующих групп населения. Поэтому ВОЗ рекомендует странам регулярно проводить исследования по вопросу о лекарственной устойчивости ВИЧ среди различных категорий населения, включая взрослых, детей, подростков и пользователей ДКП с диагнозом ВИЧ.

Актуальная информация о данной проблеме обобщается в Кратком отчете ВОЗ о лекарственной устойчивости ВИЧ 2024 г. (на английском языке), особое внимание в котором уделяется лекарственной устойчивости ВИЧ на фоне профилактики и лечения ВИЧ ингибиторами переноса цепи интегразы.

Приобретенная устойчивость ВИЧ к лекарственным препаратам

Важным фактором, сдерживающим развитие лекарственной устойчивости ВИЧ, является достижение цели АРТ, т. е. подавление вирусной нагрузки. При стабильном подавлении вирусной нагрузки вероятность формирования лекарственной устойчивости ВИЧ снижается.

Как отмечается в Кратком отчете ВОЗ о лекарственной устойчивости ВИЧ 2024 г. (на английском языке), объем общемировых данных о формировании лекарственной устойчивости ВИЧ к DTG остается ограниченным; вместе с тем, согласно опубликованным данным когортных исследований, устойчивость вируса к DTG наблюдалась у 4,8% участников, у которых не было достигнуто вирусной супрессии. По расчетным данным исследований, проведенных в последние годы при поддержке Чрезвычайного плана президента США для оказания помощи в связи со СПИДом в четырех странах с низким и средним уровнем дохода, распространенность резистентности к DTG среди лиц с выявляемой виремией может составлять от 3,9% у лиц без вирусной супрессии, находящихся на АРТ в течение не менее 9 месяцев, до 19,6% у лиц с более длительным анамнезом лечения. Данные модельного исследования, проведенного в Южной Африке, дают основания предполагать, что в отсутствие мер противодействия доля случаев резистентности к DTG, при которых АРТ на основе DTG оказывается неэффективной, будет быстро возрастать – с 18% в 2023 г. до 42% к 2035 г. (3).

Для более полного понимания факторов риска и закономерностей возникновения лекарственной устойчивости у лиц, получающих АРТ на основе DTG, требуются более обширные данные, получаемые в ходе стандартизированных исследований приобретенной лекарственной устойчивости при ВИЧ и длительных обсервационных когортных исследований во всех странах и регионах.

ВОЗ рекомендует странам регулярно осуществлять эпиднадзор за приобретенной лекарственной устойчивостью ВИЧ у взрослых, детей и подростков, получающих АРТ, с использованием лабораторного метода определения вирусной нагрузки (на английском языке), метода выборочного тестирование пациентов на АРТ в медицинских учреждениях (на английском языке) или подхода на основе дозорного метода (на английском языке). Выбор метода зависит от национальных показателей охвата диагностикой вирусной нагрузки, доступности деперсонализированных демографических данных и финансовых возможностей.

Предшествующая лечению устойчивость ВИЧ к лекарственным препаратам

У ряда лиц устойчивость к лекарственным препаратам может быть выявлена еще до начала лечения. Она может быть обусловлена либо заражением лекарственно устойчивым вирусом, либо формированием устойчивости в ходе предшествующего лечения.

Для оптимального подбора схем лечения первой линии ВОЗ рекомендует отслеживать лекарственную устойчивость ВИЧ у взрослых, впервые или повторно приступающих к АРТ (на английском языке), а также у младенцев, которым АРТ назначается впервые (на английском языке).

Авторы Краткого отчета ВОЗ о лекарственной устойчивости ВИЧ 2024 г. сообщают о том, что данные о распространенности устойчивости ВИЧ к DTG до начала лечения у взрослых пациентов, приступающих к АРТ, были получены из 11 стран. Только в одной стране была выявлена крайне низкая распространенность устойчивости к DTG на уровне 0,2%, предположительно вызванная редкой неполиморфной мутацией интегразы. Вместе с тем эти исследования проводились этими странами до внедрения DTG или в начале внедрения препарата и поэтому не могут служить доказательством отсутствия резистентности к DTG в популяциях, впервые или повторно приступающих к АРТ на фоне расширения масштабов и стабильного использования АРТ на основе DTG.

Доля случаев резистентности к рилпивирину (RPV) до начала терапии у лиц, приступающих АРТ и не имеющих в анамнезе лечения АРВ-препаратами, варьировалась от 0,0% (95% ДИ 0,0–9,4%) в Таджикистане в 2016 г. и вплоть до 16,6% (95% ДИ 11,2–24,0%) в Эсватини. Эти данные свидетельствуют о том, что в ряде стран перед использованием RPV в комбинации с каботегравиром в качестве антиретровирусного компонента длительного действия необходимо проводить тестирование на лекарственную устойчивость ВИЧ к RPV для выявления случаев отсутствия такой устойчивости, поскольку наличие мутаций, вызывающих невосприимчивость к RPV, повышает риск недостижения вирусной супрессии у пациентов, получающих каботегравир в комбинации с RPV.

С момента внедрения схем с DTG в рамках национальных исследований было накоплено крайне мало данных о лекарственной устойчивости ВИЧ у младенцев. Описан один случай выявления устойчивости к DTG у ранее не получавшего лечение младенца, мать которого получала АРТ на основе DTG (4). Этот случай свидетельствует о том, что для предупреждения передачи резистентных штаммов ВИЧ необходимо усилить отслеживание лекарственной устойчивости инфекции у младенцев и обеспечить эффективный контроль высокой вирусной нагрузки у матерей в период беременности и кормления грудью.

Отслеживание случаев лекарственной устойчивости ВИЧ среди не получавших лечение младенцев, у которых впервые выявлена ВИЧ-инфекция, остается крайне важной задачей на этапе применения АРТ на основе DTG и должно быть ускорено. Кроме того, для профилактики передачи ВИЧ младенцам крайне важно эффективно снижать высокую вирусную нагрузку у беременных и кормящих женщин.

Доконтактная профилактика заражения ВИЧ

Многие лица, обстоятельства жизни которых предположительно повышают риск заражения ВИЧ, принимают препараты для снижения риска инфицирования. ВОЗ рекомендует обеспечивать возможность прохождения доконтактной профилактики (ДКП) в качестве дополнительного метода профилактики ВИЧ.

Заражение ВИЧ на фоне приема препаратов ДКП происходит редко. Вместе с тем, если это происходит, то часто сопровождается формированием лекарственной устойчивости. В таких случаях выбор препаратов для терапии ВИЧ может оказаться ограничен, поскольку профили резистентности антиретровирусных препаратов, используемых для ДКП и лечения, частично совпадают.

Как отмечается в обзоре литературы, представленном в Кратком отчете ВОЗ о лекарственной устойчивости ВИЧ 2024 г. (на английском языке), из 310 зарегистрированных лечебно-профилактическими учреждениями случаев сероконверсии на фоне ДКП пероральными препаратами с тенофовиром в период с 2020 по 2023 г., 20% характеризовались лекарственной устойчивостью к тенофовиру или ламивудину, при этом распространенность лекарственной устойчивости была более чем в 10 раз выше среди лиц, начавших ДКП на фоне недиагностированной инфекции.

Важным достижением в профилактике ВИЧ стало появление препаратов ДКП длительного действия, таких как каботегравир и ленакапавир. Каботегравир обладает длительным действием, вводится раз в два месяца и обеспечивает высокий уровень защиты от инфекции. Вместе с тем у лиц, заразившихся ВИЧ на фоне приема каботегравира длительного действия, вирус может быть устойчив к DTG – ключевому компоненту рекомендованных ВОЗ схем АРТ (5). Ленакапавир вводится раз в шесть месяцев и, по имеющимся данным, в случае прорывной инфекции не должен, в отличие от каботегравира, вызывать перекрестной резистентности к препаратам, входящим в текущие рекомендованные ВОЗ схемы. Большинство известных мутаций резистентности к ленакапавиру приводят также к снижению способности вируса к репликации, ограничивая возможности для его устойчивого распространения (6). Хотя мутации резистентности могут возникать в случае применения обоих препаратов, их правильное использование в качестве препаратов ДКП длительного действия крайне редко сопровождается заражением ВИЧ.

В ходе третьей фазы клинических исследований вагинального кольца с дапивирином между группами участников, использующими такое кольцо, и контрольными группами не было выявлено значимой разницы в резистентности к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Хотя развитие системной резистентности представляется маловероятным из-за слабого всасывания препарата в кровоток, нельзя исключать возможности отбора устойчивых к нему вариантов вируса в генитальном тракте.

В целях мониторинга эффективности лекарственных препаратов, используемых как для лечения, так и для профилактики ВИЧ, ВОЗ рекомендует странам проводить репрезентативные общенациональные обследования для контроля показателей лекарственной устойчивости ВИЧ среди лиц, начинающих или продолжающих лечение, а также среди пользователей ДКП, заразившихся ВИЧ (на английском языке).

Деятельность ВОЗ

Сведение к минимуму случаев возникновения и распространения лекарственно устойчивых штаммов ВИЧ является родной из важнейших задач в рамках более широких международных усилий по борьбе с устойчивостью к противомикробным препаратам (УПП). Новая Комплексная рамочная программа ВОЗ по борьбе с лекарственной устойчивостью ВИЧ, гепатитов В и С и инфекций, передаваемых половым путем на 2026–2030 гг. представляет собой единую дорожную карту по профилактике, мониторингу и сдерживанию лекарственной устойчивости возбудителей этих заболеваний.

Новая программа развивает Глобальный план действий ВОЗ по борьбе с устойчивостью ВИЧ к лекарственным препаратам на 2017–2021 гг. (на английском языке) и согласуется с Глобальными стратегиями сектора здравоохранения по ВИЧ, вирусному гепатиту и инфекциям, передаваемым половым путем, на 2022–2030 гг., а также с общими задачами по противодействию УПП, устанавливая пять стратегических целей:

  1. профилактика и принятие мер реагирования – внедрение высокоэффективных и пациентоориентированных мер по профилактике инфекций, а также предупреждению, выявлению и сдерживанию лекарственной устойчивости;
  2. мониторинг и эпиднадзор – укрепление национальных систем эпиднадзора и привлечение данных планового учета для оценки качества услуг и выработки мер по предупреждению развития лекарственной устойчивости;
  3. исследования и инновации – устранение имеющихся информационных лакун и содействие научным исследованиям в целях разработки и внедрения эффективных средств, позволяющих минимизировать лекарственную устойчивость;
  4. развитие лабораторной базы – создание широкой сети качественных лабораторий для мониторинга исходов лечения пациентов и отслеживания случаев лекарственной устойчивости; и
  5. организационные и вспомогательные механизмы – укрепление ведущей роли стран в решении данной проблемы, взаимодействие с населением, координация действий и стабильное финансирование.

Программа предусматривает принятие комплексных мер при участии широкого круга секторов и помогает странам интегрировать задачи по противодействию лекарственной устойчивости в более широкие стратегии по борьбе с УПП и усилия по укреплению систем здравоохранения.

 

Библиография

  1. Global HIV statistics – fact sheet 2025. Geneva: Joint United Nations Programme on HIV/AIDS; 2025 (https://www.unaids.org/sites/default/files/2025-07/2025_Global_HIV_Factsheet_en.pdf).
  2. Girón-Callejas, A., Lorenzana, R., Pickles, M. et al. High HIV viral suppression among adults receiving WHO-recommended first-line dolutegravir-based antiretroviral therapy in low- and middle-income countries: a systematic review and meta-analysis of programmatic evidence. AIDS Res Ther 22, 91 (2025). https://doi.org/10.1186/s12981-025-00788-8
  3. Loosli T, Han N, Hauser A, Josi J, Ingle SM, van Sighem A et al. Predicted dolutegravir resistance in people living with HIV in South Africa during 2020–35: a modelling study. Lancet Glob Health. 2025;13(4):e698–706 (https://doi.org/10.1016/S2214-109X(24)00553-9)
  4. Bamford A, Hamzah L, Turkova A. Paediatric antiretroviral therapy challenges with emerging integrase resistance. Curr Opin HIV AIDS. 2024 Nov 1;19(6):323-329. doi: 10.1097/COH.0000000000000876. Epub 2024 Jul 5. PMID: 38967797; PMCID: PMC11451947 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10552825/pdf/aids-37-2097.pdf)
  5. Ahluwalia AK, Inzaule S, Baggaley RC, Vitoria M, Schaefer R, Schmidt HA, Rodolph M, Giron A, Jordan MR. Characterization of dolutegravir drug resistance in persons diagnosed with HIV after exposure to long-acting injectable cabotegravir for preexposure prophylaxis. AIDS. 2022 Nov 1;36(13):1897-1898. doi: 10.1097/QAD.0000000000003322. PMID: 36172874; PMCID: PMC9594132 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9594132/)
  6. van Zyl G, Prochazka M, Schmidt HA, Orrell C, Schapiro JM, McCluskey SM, Vitoria M, Kantor R, Parikh UM, Rodolph M, Jordan MR, Shafer RW. Lenacapavir-associated drug resistance: implications for scaling up long-acting HIV pre-exposure prophylaxis. Lancet HIV. 2025 Oct;12(10):e732-e736. doi: 10.1016/S2352-3018(25)00128-6. Epub 2025 Jun 18. PMID: 40543515; PMCID: PMC12435527 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12435527/)